Štúdia: Hliníková adjuvans ve vakcínách - jsou bezpečná?

09.12.2011 13:33

Current Medicinal Chemistryrok 2011, č. 18, str. 2630-2637 -

- Lucija Tomljenovic, PhD. a prof. Christopher A. Shaw, PhD.

 

       Pôvodný článok "Aluminum Vaccine Adjuvants: Are they Safe?"
       z angličtiny preložila MUDr. Ludmila Eleková, jazykovo upravil a tabuľky preložil Ing. Marián Fillo.

 

Shrnutí

       Hliník (Al) je vědecky prokázaný neurotoxin a také nejběžněji užívané adjuvans ve vakcínách. Přes téměř osmdesát let široce rozšířeného používání hliníkových adjuvans lékařská věda pozoruhodně málo rozumí jejich mechanismu účinku. Kromě toho existuje znepokojivý nedostatek údajů o toxikologii a farmakokinetice těchto sloučenin. Navzdory tomu je běžně zastávána myšlenka, že Al ve vakcínách je bezpečný. Avšak experimentální výzkum jasně ukazuje, že hliníková adjuvans mají potenciál vyvolat u lidí vážné imunologické poruchy. Hliník ve formě adjuvans ve vakcínách s sebou nese riziko autoimunity, dlouhodobého zánětu mozku a s ním spojených neurologických komplikací, může tak mít hluboké a rozsáhlé důsledky pro zdraví. Podle našeho názoru v lékařské a vědecké komunitě nebyla rigorózně zvážena možnost, že výhody očkování mohou být nadhodnoceny a rizika možných nežádoucích účinků podhodnocena. Doufáme, že tento článek poskytne rámec pro velmi potřebný, ale dosud neprovedený výzkum tohoto vysoce kontroverzního medicínského tématu.

 

Klíčová slova

       hliníková adjuvans, bezpečnost adjuvans, autoimunita, autismus, syndrom války v Perském zálivu, roztroušená skleróza, makrofágová myofasciitida, neurotoxicita, záchvaty křečí, Th2 imunitní odpověď, vakcíny.

 

Úvod

       Hliník je nejběžněji používaným adjuvans ve vakcínách a do nedávna byl jediným licencovaným adjuvans v USA.[1-4] V jeho nepřítomnosti antigenní složky většiny vakcín (s výjimkou živých atenuovaných vakcín) nedokáží vyvolat adekvátní imunitní odpověď.[1][5, 6] Paradoxně přes téměř 90 let používání hliníkových adjuvans[3] jejich přesnému mechanismu účinku rozumíme jen velmi málo.[1, 2] Kromě toho stále se zvyšující počet studií poukazuje na souvislost užívání těchto adjuvans se vznikem vážných autoimunních poruch u lidí.[5-8] Že jsou obavy o bezpečnost Al adjuvans skutečně oprávněné, je evidentní ze souhrnného závěru workshopu Aluminum in Vaccines, který se konal v Portoriku v roce 2000.[2] Účastníci se písemně shodli, že současné neznalosti ohledně potenciální toxicity Al adjuvans lze označit termínem "převažující nejistota". Konkrétní obavy se týkaly: "1) toxikologie a farmakokinetiky, zejména u kojenců a dětí, 2) mechanismů, kterými Al adjuvans interaguje s imunitním systémem a 3) nutnosti adjuvans v posilovacích (booster) dávkách." V závěrečných odstavcích přesto zpráva prohlašuje, že "bylo prokázáno, že použití Al solí jako adjuvans je bezpečné a účinné".[2] Ve světle slov o "převažující nejistotě" se toto prohlášení zdá značně pochybné. S ohledem na skutečnost, že se kombinované vakcíny s Al adjuvans aplikují často velmi malým dětem (ve věku 2-6 měsíců), často i několik najednou při jedné návštěvě lékaře,[9, 10] mohou být obavy o dopadu celkové zátěže organismu hliníkem z vakcín skutečně významné.[11, 12] Tyto oblasti si zasluhují vážnou pozornost, protože podle našich nejlepších znalostí nebyly dosud provedeny žádné adekvátní studie, které by vyhodnotily bezpečnost současného podání několika různých vakcín malým dětem. Další oblastí vzbuzující obavy je nedostatek jakéhokoli toxikologického vyhodnocení současného podání hliníku s dalšími známými toxiny, které jsou běžnými složkami vakcín, např. formaldehydu, rtuti, fenoxyetanolu, fenolu, boritanu sodného, polysorbátu 80, glutaraldehydu.[13, 14] Navzdory tomu jsou Al adjuvancia všeobecně považována za bezpečná[2][13] a někteří výzkumníci dokonce doporučili, aby se už na výzkum v této oblasti nevynakládalo žádné úsilí, přestože zde je "nedostatek kvalitních důkazů".[15]

       V následujícím textu poskytneme přehled, co je v současnosti známo o Al adjuvans, jejich mechanismech účinků a potenciální toxicity. Nejprve budeme prezentovat pevné důkazy, které ukazují na vliv Al na různé neurologické poruchy. Dále probereme stávající kontroverzi ohledně bezpečnosti Al adjuvans.
 

Tabuľka 1: Toxicita hliníkových zlúčenín pre neurologický vývoj rôznych druhov
Zdroj hliníka/zlúčenina Dávka/trvanie Spôsob podania Živočíšny druh Nežiaduce účinky na neurologický vývoj
bežný roztok na výživu dojčiat ~20 μg/kg/deň, >10 dní do žily = intravenózne (parenterálne) predčasne narodené ľudské dojčatá Oneskorené dosahovanie vývojových míľnikov v korigovanom veku 18 mesiacov, čo dokazuje výrazne nižší dosiahnutý Bayley Mental Development Index (BMDI = Bayleyho index mentálneho vývoja).
       Priemerne stráca dieťa 1 bod BMDI za každý deň plnej intravenóznej výživy (po zohľadnení prípadných rušivých faktorov) v porovnaní s deťmi kŕmenými roztokmi bez hliníka.[32]
antacidá obsahujúce Al dlhodobé orálne (ústami) maloleté deti Kraniosynostóza (predčasné stvrdnutie lebky a uzáver lebečných švov)[33]
dialyzačná tekutina obsahujúca Al, vyrobená z vodovodnej vody ošetrenej síranom hlinitým 0,0001%;
dlhodobé (2-5 rokov)
intravenózne ľudia - pacienti so zlyhaním obličiek (15-61 rokov na začiatku dialyzačnej liečby) Poruchy reči (koktanie, dysartria, dyspraxia, motorická afázia), poruchy motoriky (mykanie, triaška, myoklonické zášklby, kŕče, motorická apraxia) , poruchy poznávacích schopností a zmeny správania (progresívna demencia, paranoia, zmätenosť, psychóza), smrť[21]
síran hlinitký (flokulant (vločkovač) v zdrojoch pitnej vody, občas nedopatrením vo vysokom množstve) 500x až 3000x nad normu EÚ (0,2 mg/l);
dlhodobé (15 rokov)
orálne dospelí ľudia(44-ročná žena) Ojedinele skorý nástup β amyloidnej angiopatie (choroba príbuzná Alzheimerovej), ťažkosti s hľadaním slov, progresívna demencia, vizuálne halucinácie, bolesti hlavy, úzkosť, cerebrálna ischémia, smrť[34]
rôzne zlúčeniny hliníka v strave dlhodobé orálne starší ľudia Poškodenie vizuomotorickej koordinácie, chabá dlhodobá pamäť, zvýšená citlivosť na blikanie (súvisí so zvýšenou hladinou Al v krvi)[35]
výpary kysličníka hlinitého (vo výkone zamestnania) 0,13-1,95 mg/m3;
dlhodobé
vdychovanie (inhalácia) dospelí ľudia (priemerný vek 39 rokov) Bolesti hlavy, emocionálna podráždenosť, problém sústrediť sa, nespavosť, náladovosť[36]
chlorid hlinitý, fosforečnan hlinitý, blato z hliníkového prášku jedna dávka, slabšia než smrteľná injekcia do mozgu mačky, králiky Slabnúca pamäť, poškodená schopnosť učiť sa, zhoršenie psychomotorickej kontroly, smrť, epileptické kŕče, neurofibrilárna degenerácia (pripomínajúca neurofibrilárne splete u Alzheimerovej choroby)[37-42]
hydroxid hlinitý 2 injekcie s rozostupom 2 týždne subkutánna (podkožná) injekcia za krkom myši (vo veku 3 mesiace) Degenerácia a apoptóza motorických neurónov, nedostatky v motorických funkciách, strata sily, nedostatky v poznávacej schopnosti a znížený výkon pri učení sa úloh, úbytok priestorovej pamäte, aktivácia mikroglií[43, 44]
jedlé granule s obsahom hliníka 0,5-1,7 mg/kg/deň (dávka typická u ľudí)
dlhodobo (22-32 mesiacov)
orálne potkany (6-mesačné na začiatku pokusu) Narušenie poznávacích schopností a poškodená schopnosť učiť sa úlohy, poškodené sústredenie sa, zmeny v správaní sa, vrátane zmätenosti a repetitívneho správania sa[45]
mliečnan hlinitý 0,05%-0,1%;
dlhodobo (počas tehotenstva a dojčenia)
orálne myšie samice Ochrnutie zadných končatín, kŕče a smrť, horší neurobehaviorálny vývoj a slabší výkon v neurobehaviorálnych testoch u mláďat (roztiahnutie nôh, sila úchopu predných i zadných končatín)[46]

 

Toxicita hliníku u zvířat a u lidí

       Hliník je dobře známý toxin biologických systémů,[16] jehož specifické účinky na nervovou soustavu byly rozsáhle zdokumentovány (tabulka 1). Již v roce 1911 Dr. William Gies shrnul údaje 7 let experimentálního testování orálního příjmu Al solí na lidech i zvířatech, které se tehdy běžně používaly v prášku do pečiva, ke konzervaci potravin a při výrobě barev.[17] Výsledky těchto studií vedly Giese k závěru, že "používání Al nebo jeho sloučenin v potravinách je nebezpečnou praxí". Giesovy obavy byly způsobeny výsledky studií, které ukázaly, že expozice Al v potravinách na úrovni, která je „typicky“ konzumovaná v běžné "západní stravě" během dlouhého časového období, produkuje symptomy nápadně podobné těm u hlodavců, kterým byly Al soli injikovány do mozku (tabulka 1), s výjimkou záchvatů a úmrtí.[18, 19] Zvířata intoxikovaná Al v potravě vykazovala rutinně narušený výkon při učení a testech na paměť, narušenou koncentraci a změny v chování včetně zmatenosti a repetitivního chování.[18, 19] S těmito pozorováními je konzistentní následující výrok, podle poslední a podrobné zprávy o Al připravené Úřadem pro registraci toxických látek a nemocí (Agency for Toxic Substances and Disease Registry = ATSDR): "Existuje značne rozsáhlá databáze o orální toxicitě Al u zvířat. Tyto studie zcela zřetelně ukazují, že nervová soustava je nejcitlivějším cílem Al toxicity."[16]

       U lidí byla prokázána toxicita Al u dialyzační encefalopatie, také známé jako dialyzační demence (tabulka 1). Tento syndrom se vyskytuje u pacientů se selháním ledvin, kteří podstupují chronickou dialýzu a je způsoben akumulací intravenózně podaného Al z dialyzační tekutiny (která se připravuje z vodovodní vody ošetřené hliníkem[20]). Dialyzační demence je spojená s abnormálně vysokými hladinami Al v krevní plazmě a mozku, vede ke smrti obvykle během 3 až 7 měsíců po náhlém nástupu symptomů u pacientů, kteří byli dialyzovaní 3-7 let[21, 22] (pokud nebyli léčeni chelační látkou, např. desferrioxaminem (DFO) nebo Al nebyl z vody pro dialýzu odstraněn reverzní osmózou).[20-23] Příznaky se objevují náhle a zhoršují se během nebo ihned po dialýze.[21, 22][24-26] Prvním symptomem jsou abnormality v řeči, pak třes, narušená psychomotorická kontrola, ztráta paměti, narušená koncentrace, změny chování, epileptické záchvaty, kóma a smrt.[20-22][24-26] Ačkoli pravidelné užívání léků obsahujících Al bylo také považováno za přispívající faktor dialyzační demence,[26] je nutné uvést, že se tento syndrom nevyskytoval předtím, než se pitná voda začala upravovat pomocí Al.[21][27] Kromě toho, symptomatičtí pacienti se rychle zlepšili, když se Al odstranil z dialyzační tekutiny, přestože dále konzumovali velká množství Al v perorálních lécích.[21] Kromě dialyzační demence může s expozicí hliníku souviset i mnoho dalších neurodegenerativních poruch a nemocí, jako je Alzheimerova nemoc,[11][28] Parkinsonova nemoc,[29] amyotrofická laterální skleróza (ALS),[29] roztroušená skleróza,[30] syndrom války v Perském zálivu (Gulf War Syndrome = GWS),[5, 6] autismus[31] a epilepsie.[12] I když je pravděpodobné, že tyto nemoci mají více příčin, hliník má nepochybně potenciál přispět jako toxický kofaktor (součinitel).

 

Expozice hliníku z vakcín: zátěž organizmu a rizika

       Během posledních 30 let prudce stoupal počet povinných vakcín pro děti v USA, z 10 vakcín v 80. letech na 32 vakcín v roku 2009, z nichž 18 obsahuje Al jako adjuvans.[11] Téma bezpečnosti vakcín je tedy ještě naléhavější s ohledem na skutečnost, že podle našeho nejlepšího vědomí nebyly provedeny žádné adekvátní klinické studie, které by prokázaly bezpečnost současného podání dvou známých neurotoxinů hliníku a rtuti ve formě ethylrtuti (thimerosalu) u kojenců a dětí. Protože tyto molekuly negativně ovlivňují mnoho totožných biochemických procesů a enzymů, které hrají roli v etiologii autismu, existuje možnost pravděpodobného synergického toxického účinku.[31][47] Navíc klinické zkoušky s vakcínami vyhodnocující bezpečnost a účinnost často používají jako placebo roztoky obsahující Al, někdy dokonce ve vyšší dávce než testovaná vakcína.[48-51] Tyto studie bez výjimky hlásí srovnatelný výskyt nežádoucích reakcí ve skupině placeba i vakcíny (např. 63,7% vs. 65,3% systémových reakcí a 1,7% vs. 1,8% vážných nežádoucích reakcí).[51] Podle FDA (U.S. Food and Drug Administration = Úřad pro kontrolu potravin a léčv v USA; obdoba českého Státního ústavu pro kontrolu léčiv(SÚKL) - pozn. red.) je placebo „neaktivní pilulka, tekutina nebo prášek, který nemá žádnou léčebnou hodnotu.”[52] Dobře známé neurotoxické účinky hliníku (tabulka 1) tedy naznačují, že Al nemůže být použit jako skutečné placebo.
       V roce 1965 Klatzo a kol. demonstrovali,[38] že hlavní složka Holtova adjuvans - fosforečnan hlinitý - injikován do mozku králíků způsobil degeneraci a histologické změny podobné neurofibrilárním klubkám (typický znak Alzheimerovy nemoci). Zvířata, kterým byl injikován Al, také trpěla křečemi.[38] Zatímco je nepochybné, že přímá aplikace Al adjuvans do centrálního nervového systému (CNS) působí neurotoxicky,[37, 38][40][42] máme jen málo informací o transportu Al do a z CNS, jeho toxikokinetice a dopadu na různé subpopulace neuronů po subkutánní nebo intramuskulární injekci. Důvodem je, že současné regulační předpisy nevyžadují vyhodnocení farmakokinetických vlastností vakcín.[53] V kontextu celosvětového masového očkování dětí, jejichž nervový systém prodělává rychlý vývoj, vyvolává toto téma specifické obavy. Kromě toho je nezralá vyvíjející se hematoencefalická bariéra více propustná pro toxické látky než u dospělého.[16][54] Navíc v prvních letech života existují kritická období nervového vývoje, během nichž může expozice neurotoxickým inzultům vést k poškození CNS.[16][47][55] V této souvislosti je nutné uvést, že možné poškození CNS u malých dětí, způsobené Al, může být zjistitelné až v pozdějším období vývoje.[16]

       Bishop a kol. ukázali,[32] že parenterální expozice nedonošených novorozenců pouhým 20 μg/kg tělesné hmotnosti Al po dobu delší 10 dnů může vést k dlouhodobým škodlivým následkům ve vývoji nervového systému. Proto v roce 2004 americká FDA stanovila limit pro parenterální expozici Al pro jedince s narušenou funkcí ledvin a nedonošené děti na méně než 4 až 5 μg/kg tělesné hmotnosti/den a uvádí, že hodnoty nad tuto hranici souvisely s poškozením kostí a CNS.[56] Kromě toho se podle FDA Al může kumulovat v tkáních dokonce i při nižších dávkách.[56] Není znám horní limit pro „bezpečnou“ expozici Al u zdravých novorozenců.

       Bez ohledu na výše uvedené dostanou novorozenci a děti do 6 měsíců věku v USA a dalších rozvinutých zemích při povinném očkování ve vakcínách 14,7x až 49x více Al, než stanovuje limit FDA pro parenterální příjem (tabulka 2). Konkrétně děti v USA, Kanadě, Velké Británii a Austrálii rutinně dostávají až 220-245 μg/kg váhy Al při jednom očkování (tabulka 2), což je zátěž odpovídající 34 standardním dávkám vakcíny proti hepatitis B pro dospělé (tabulka 3). Podobně dostanou novorozenci hned po narození 73,5 μg Al/kg váhy/den z jediné dávky vakcíny proti hepatitis B (v USA - pozn.překl.), což je dávka odpovídající 10 standardním dospělým dávkám této vakcíny aplikovaným najednou (tabulka 3). Není známo, jestli jsou vůbec takové dávky Al bezpečné i pro dospělé. Avšak zhoubné následky související s mnohočetným očkováním během krátké doby u vojáků armád USA a koalice, u kterých se rozvinul syndrom války v Perském zálivu po pouhých 6 dávkách vakcíny proti antraxu,[5, 6] naznačují, že i dospělí jsou za určitých okolností vystaveni riziku poškození CNS z Al adjuvans. Je třeba podotknout, že tyto injekce nebyly podány během jediného dne, ale byly rozloženy do období několika týdnů až 18 měsíců (tabulka 3).

       V nedávno zveřejněném článku se Offit a Jew[3] zabývali obavami z možné toxicity Al a jako důkaz citovali ze studie Goluba a kol.,[61] který používal orálně mléčnan hlinitý. Tato studie neměla kontrolní skupinu. Offit a Jew uvedli, že "nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u myší, které byly krmeny množstvím Al v dávce až 62 mg/kg/den",[3] zatímco ve skutečnosti 20% myší vykazovalo významně sníženou motorickou aktivitu.[61] Navíc Golub a kol.[61] zdůraznili, že "zřetelný vliv Al v potravě na motorickou aktivitu naznačuje, že je vhodné další testování na zvířatech krmených Al se zaměřením na motorické i kognitivní a sociální funkce". Vědci je také často ignorována skutečnost,[3][13] že různé Al sloučeniny se mohou lišit ve svém toxickém potenciálu, nebo že míra toxicity závisí na způsobu aplikace, době expozice a druhu zvířete. Například zatímco se jeví, že orální aplikace Al hydroxidu v dávce 66,5, 133 a 266 mg Al/kg/den myším nezpůsobuje vývojové poruchy CNS,[62, 63] parenterální podání Al chloridu v dávce 40 mg/kg/den způsobovala úmrtí březích krys i jejich embryí, poruchy růstu a vrozené vady.[64] Posledně uvedené následky se projevovaly i při nižších dávkách (20 mg/kg/d).[64] Autoři studie, kteří používali vyšší dávky Al hydroxidu, vyslovili závěr, že se tato sloučenina Al špatně vstřebává a proto se nedostane do plodu v dávce, která by byla riziková pro jeho vývoj.[63] Pečlivý průzkum původní literatury ale ukazuje, že existují nepochybné důkazy pro prenatální, perinatální a postnatální neurotoxicitu Al[65-71] i při nižších dávkách. Například Gonda a kol.[72] ukázali, že parenterální expozice Al mléčnanu během 7.-15. dne březosti v dávce pouze 2,5, 5 a 10 mg/kg/den vedla ke zhoršení výkonu a prodloužení doby reakce při testování únikové reakce u krysích mláďat. Důkazy pro možnou Al toxicitu pro mláďata jsou tedy mnohem pevnější, než někteří vědci naznačují.[3][13][15]

       A konečně musí být zcela zřejmé, že důsledky parenterálně podaného Al jsou ve srovnání s expozicí ve vakcínách více relevantní než expozice Al v potravě. V tomto kontextu je nutné uvést, že na rozdíl od Al v potravě, z něhož se do systémové cirkulace vstřebá pouze asi 0,25%,[73] Al z vakcín může být vstřebán z téměř 100%.[74] Je také nutné uvést, že ionizovaný Al nemá stejné toxikokinetické vlastnosti jako Al navázaný na antigen. Zatímco se ionizovaný Al může vyloučit ledvinami, velikost většiny komplexů antigen-hliník (24-83 kDa)[59][75, 76] je větší než molekulární hmotnost látek, které projdou glomeruly (~18 kDa),[12] což pravděpodobně znemožňuje účinné vyloučení těchto sloučenin. Naopak jejich účinné vylučování by ve skutečnosti znamenalo nemožnost použití Al jako adjuvans. Ze všech uvedených důvodů má Al ve formě adjuvantu mnohem větší potenciál způsobit neurologické poškození než Al v potravě, dokonce i u jedinců s plně funkčními ledvinami. Navíc podle studie Redheada a kol.[77] má Al adjuvans schopnost dostat se do CNS, což bylo demonstrováno intraperitoneální aplikací Al adjuvantu myším, u kterých posléze došlo k přechodnému zvýšení hladiny hliníku v mozkové tkáni, s vyvrcholením během druhého a třetího dne po injekci.
 

Tabuľka 2: Odhadovaná celková záťaž hliníkom (μg/kg telesnej váhy/deň) jednej sady očkovaní v rôznych rozvinutých krajinách
Očkovacie kalendáre boli získané z týchto zdrojov: Veľká Británia (Ministerstvo zdravotníctva Veľkej Británie = U.K. Department of Health),[10] USA (Stredisko pre kontrolu a prevenciu chorôb = Centers for Disease Control and Prevention),[9] Kanada (Úrad verejného zdravotníctva Kanady = Public Health Agency of Canada)[57] a Austrália (Ministerstvo zdravotníctva a starnutia Austrálskej vlády = Australian Government Department of Health and Aging).[58] Obsah hliníka vo vakcínach je podľa Offita a Jewa.[3]
krajina / mesiac života 0./nar. 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Veľká Británia 73,5 62,5 245,0 184,0 193,0 0,0 0,0
USA 73,5 0,0 245,0 0,0 171,1 0,0 161,2
Kanada 73,5 0,0 220,0 0,0 193,0 0,0 111,8
Austrália 73,5 0,0 220,0 0,0 193,0 0,0 144,7

Bezpečnostný limit FDA pre príjem mimo tráviacej sústavy: 5 μg/kg telesnej váhy/deň

 

Tabuľka 3: Porovnanie záťaže hliníkom z vakcín u detí a dospelých
Všimnite si, že najbližšie k záťaži detí hliníkom z vakcín sa dospelý môže dostať za špeciálnych okolností, ako napr. vojenský personál z vojny v Perzskom zálive. Každá vakcína proti antraxu (sneti slezinovej), podaná veteránom vojny v Perzskom zálive, obsahovala 1200 μg Al/ml (600 μg/dávka).[59] V súčasnosti schválené vakcíny proti nákazlivej žltačke typu B (hepatitíde B = HepB) Engerix-B a Recombivax obsahujú 250 μg Al/dávka (pre deti) a 500 μg Al/dávka (pre dospelých).[3] Vekovo špecifickú hmotnosť sme použili podľa Haddada a Krishnana.[60]
  Novorodenec, čo
dostane v deň narodenia 1 dávku
HepB (250 μg Al/dávka)
2-mesačné
dojča podľa
plného US
očkovacieho
kalendára
Dospelý, čo za
18 mesiacov dostane 6
vakcín proti antraxu
Dospelý, čo
ostane 73,5 μg
Al/kg tel. hm./deň z HepB
(po 500 μg Al)
Dospelý, čo
ostane 245 μg
Al/kg tel. hm./deň z HepB
(po 500 μg Al)
Celkový obsah
Al (μg)
250 1.225 3.600 5.145 17.150
Telesná
hmotnosť (kg)
3,4 5 70 70 70
Prepočet Al
(μg/kg telesnej hmotnosti/deň)
73,5 245 51,4 73,5 245
Počet dávok
HepB s 500
μg Al/dávka
- - - 10 34

 

Toxikokinetika hliníku: je vyvíjející se mozek skladištěm hliníkových adjuvans?

       Experimenty Levyho a kol.,[78] které prokázali zvýšení protilátek proti imunogenům vyrobeným z Al a hovězího sérového albuminu (BSA), naznačují, že Al může sám o sobě účinkovat jako antigen. Výsledky této studie vyvolávají otázky, zdali očkování s Al adjuvantem může zvýšit citlivost některých jedinců k další expozici Al. Vzhledem k běžnému výskytu biodostupných Al sloučenin (potrava, voda, kosmetika, léky)[16] je nutný další výzkum. Dostupná data o farmakokinetice Al adjuvans naznačují, že se tyto sloučeniny mohou dostat do systémového oběhu a překročit hematoencefalickou bariéru. Flarend a kol.[79] odhadl absorpci Al u dospělých králičích samic po intramuskulární injekci dvou forem adjuvans značených izotopem 26Al, a to hydroxidu a fosforečnanu Al. Výsledy ukázaly, že obě sloučeniny byly rychle absorbovány, v krvi se objevily již hodinu po injekci.[79] Krevní hladiny Al zůstaly zvýšené během 28 dnů po injekci a následná analýza tkání ukázala zvýšený obsah Al v ledvinách, slezině, játrech, srdci, lymfatických uzlinách a zejména mozku.[79] Ve studii Flarenda a kol.[79] byla koncentrace Al v mozku nižší ve srovnání s jinými orgány, ale studie Yumota a kol.[80] naznačuje, že tento vzorec distribuce může být závislý na věku. Po jediné podkožní injekci izotopu 26Al březím krysám v 15. den březosti vědci zjistili, že 0,2% injikovaného 26Al prošlo placentou do plodů. Za zmínku stojí, že množství rádioaktivního 26Al v mozcích plodů bylo o 30% vyšší než v játrech, zatímco u matek to bylo jen 1% koncentrace v játrech.[80] Možnost, že mozek plodu může být jakýmsi skladištěm Al, by měla vyvolat obavy, protože podle současných amerických směrnic[82] je za určitých okolností doporučováno očkování těhotných žen vakcínami, obsahujícími Al adjuvans (tetanus, hepatitis A a B, meningokoková a pneumokoková vakcína).[3][81]

 

Nežádoucí účinky spojené s hliníkovými adjuvans

       Nedávno popsaný syndrom makrofágové myofasciitidy (MMF) byl dáván do souvislosti specificky s Al adjuvans u lidí očkovaných vakcínou proti hepatitis A a B a tetanu.[83] Pacienti s MMF trpěli difúzními bolestmi svalů a kloubů, chronickou únavou, svalovou slabostí a v některých případech roztroušenou sklerózou.[83] Svalové biopsie prokázaly rozsáhlou infiltraci svalu makrofágy, pozitivními na Schiffovo reagens, a lymfocyty, dále nespecifické poškození svalových vláken.[2][7][83-85] Zatímco většina pacientů s MMF měla normální počet bílých krvinek, laboratorní nálezy ukázaly zvýšenou míru zánětu a přítomnost sérových autoprotilátek. Zánět se projevoval významným zvýšením hladin zánětlivých cytokinů interleukinu (IL)-1 a IL-6.[2] Elektronová mikroskopie a mikroanalytická analýza ukázala, že vznik MMF lézí byl důsledkem dlouhodobého přetrvávání Al adjuvans v místě vpichu a současně probíhajících lokálních imunitních reakcí.[8][83] Al přetrvával v místě injekce od několika měsíců až po 8 let po očkování.[83][85] MMF léze byly následně reprodukovány u krys injikováním Al adjuvans.[86]

       Al adjuvans jsou výjimečně silnými stimulátory imunitního systému a jejich specifickým účinkem je přesun imunitní odpovědi směrem k Th2 složce. S ohledem na to Dr. Gherardi, který jako první popsal MMF, poznamenal: "Je pravděpodobné, že přetrvávající systémová imunitní aktivace, která se nevypíná, představuje patofyziologický základ chronického únavového syndromu spojeného s MMF, podobně tomu, k čemu dochází u pacientů s postinfekčním chronickým únavovým syndromem a idiopatickým únavovým syndromem."[8] Příznaky MMF jsou podobné syndromu války v Perském zálivu (Gulf War Syndrome = GWS), multisystémové poruše, která byla spojena s mnohočetným očkováním během krátkého časového období (tabulka 3).[6][8] Stejně jako pacienti s autismem a MMF, pacienti s GWS mají převahu Th2 složky imunity a významným rizikovým faktorem při vzniku tohoto syndromu může být Al adjuvans v antraxové vakcíně. Injekce Al hydroxidu v dávkách srovnatelných s dávkami aplikovanými veteránům z války v Perském zálivu, způsobily u mladých myší významnou degeneraci neuronů, poruchy motorických funkcí a zhoršení prostorové paměti.[43, 44]

       Ještě závažnější obavy vyvolává, že přetrvávající Th2 stimulace po opakovaném podání vakcín s Al adjuvans může mít hluboký dlouhodobý nežádoucí účinek na vyvíjející se imunitní systém dětí. Novorozené dítě má nevyvinutý imunitní systém, který má omezené funkce[87] a vyžaduje opakovaný trénink, zátěž, aby rozvinul plnou funkčnost. Před zavedením očkování jako trénink imunitního systému sloužily relativně mírné dětské nemoci jako spalničky (sk: osýpky) a příušnice. Očkování, zacílené na stimulaci produkce protilátek prostřednictvím humorálního imunitního systému (Th2) uloženého v kostní dřeni, obchází buněčný imunitní systém (Th1) na sliznicích (dýchací a zažívací trakt), a tak ho nechává nezatížený během kritického období vývoje. Protože se předchůdci Th1 buněk nediferencují do Th1 buněk při absenci Th1 cytokinů[88] (v důsledku chronické stimulace Th2 složky), výsledkem dlouhodobého přesunu k Th2 může být trvale zakrnělá buněčná Th1 imunita. Je ironií, že Th1 je ze své podstaty mnohem efektivnější při eliminaci virových patogenů než Th2 imunita,[6][88, 89] což vyvolává další otázky ohledně všeobecné účinnosti vakcín s Al adjuvans při boji s virovými infekcemi. Je zajímavé, že podobný mechanismus, kterým akutní, subakutní a chronický stres selektivně potlačuje buněčnou Th1 imunitu a současně posiluje humorální Th2 imunitu, se považuje za odpovědný za rozvoj a průběh mnoha infekčních, autoimunitních/zánětlivých, alergických a nádorových onemocnění.[89] Například se ukazuje, že vyvoláním přesunu k Th2 mohou stresové hormony zvyšovat náchylnost k akutním respiračním onemocněním a posilovat postup onemocnění u HIV pozitivních jedinců.[89] Kromě toho těžký akutní stres, spojený s vysokou hladinou adrenalinu, vede k uvolňování histaminu z Th2 buněk (mastocytů), což může vést k zahájení nebo zhoršení existující alergické reakce.[89] A vysoké hladiny histaminu byly pozorovány také v mnoha rakovinných tkáních, což ukazuje na to, že zesílení Th2 reakce závislé na stresových hormonech může zvýšit náchylnost k vytváření tumorů.[89] Tato pozorování mohou vysvětlit, proč přirozeně získaná imunita proti běžným dětským nemocem může chránit před určitými agresivními druhy tumorů,[90] astmatem a dalšími alergiemi[91, 92] i neurodegenerativními nemocemi jako je např. Parkinsonova nemoc.[93]

       Ačkoli většina autoimunitních nemocí má souvislost s Th1 reakcí, jiné – např. lupusu podobné syndromy – (tabulka 4) jsou zprostředkovány Th2 cytokiny IL-10[89] a IL-4.[95] Předpokládá se, že vakcínový adjuvans může spustit autoimunitu jako vedlejší účinek tím, že aktivuje latentní autoreaktivní Th2 buňky u predisponovaných jedinců.[96] Je zajímavé, že repertoár nežádoucích účinků a syndromů souvisejících s vakcínami s Al adjuvans (tabulka 4) je velmi podobný spektru nemocí vycházejících z imunitní dysfunkce.[5, 6] Mezi lidmi, očkovanými vakcínou proti antraxu, byla zaznamenána i úmrtí. Šlo o náhlou zástavu srdce, infarkt myokardu s polyarteritis nodosa, aplastickou anémii, lymfom CNS a sebevraždy.[59] Protože antraxová vakcína obsahuje vyšší dávku Al než většina vakcín s Al adjuvans (0,6 mg/dávku vs. 0,5 mg/dávku Engerix-B)[59][94] v kombinaci s dalším silným adjuvans a Th2 stimulantem skvalenem,[6] možnost synergické nežádoucí reakce způsobené těmito dvěma adjuvans u lidí nemůže být vyloučena.

       Úmrtí byla hlášena také po podání dětských hexavalentních vakcín, obsahujících Al adjuvans, z nichž jedna (Hexavac) byla následně stažena z trhu, prý díky její špatné účinnosti.[97] Zinka a kol.[98] hlásili šest případů náhlého úmrtí kojence, ke kterým došlo během 48 hodin po očkování hexavalentní vakcínou. Pitva šesti dětí ve věku 4 až 17 měsíců (pět z nich dostalo Hexavac a jedno Infanrix Hexa) odhalila abnormální patologické nálezy zejména v nervovém systému.[98] Celkové patologické nálezy zahrnovaly akutní překrvení, narušenou hematoencefalitickou bariéru, infiltraci měkkých plen makrofágy a lymfocyty, perivaskulární infiltraci lymfocyty, difúzní infiltraci mozkového kmene, středního mozku a kůry mozkové T-lymfocyty, mikroglie v hippokampu a mozkovém kmeni a v jednom případě nekrózu v mozečku.[98] Také byly nalezeny zvýšené hladiny mastocytové tryptázy v séru a zvýšený počet eozinofilů, což naznačuje, že po očkování došlo k anafylaktické reakci.[98] Jak je uvedeno v tabulce 4, anafylaxe je běžným nežádoucím účinkem vakcín s Al adjuvans. Podle Bettiny Zinka a kol.[98] nastalo 13-násobné zvýšení úmrtí kojenců po zavedení hexavalentních vakcín do praxe.[97] Ačkoli neexistuje žádný důkaz, že tato úmrtí souvisela přímo s očkováním, autoři mají pocit, že je "důležité informovat očkující lékaře a pediatry i rodiče o možnosti fatální komplikace po podání hexavalentní vakcíny".[98] Neuropatologické nálezy Bettiny Zinka a kol.[98] jsou konzistentní s neurotoxickými vlastnostmi Al adjuvans. Například výzkum našeho teamu i jiných ukazuje, že Al je neurotoxin pro hematoencefalickou bariéru,[54][99] který má tendenci aktivovat mozkovou mikroglii a zvyšovat produkci zánětlivých cytokinů, a tak podněcovat a/nebo zhoršit zánět a excitotoxicitu v mozku.[31][43, 44][100-104]

       Permanentní aktivace zánětlivé reakce mozku je již dlouho známa jako faktor v etiologii mnoha neurodegenerativních nemocí[105] včetně Alzheimerovy nemoci,[106, 107] autismu [31][108-110], roztroušené sklerózy[30] a dialyzační demence.[111] Je pozoruhodné, že všechny tyto nemoci byly již dříve dávány do souvislosti s expozicí hliníku.[12][21][28][30, 31][107][111] Al zesiluje zánětlivé reakce v mozku několika mechanismy, jako je aktivace mikroglie[31][44][100, 101][107][112] a vyvolání exprese prozánětlivých genů.[107] Al v nanomolárních až nízkých mikromolárních koncentracích posiluje specifické zánětlivé a proapoptotické signální kaskády, které jsou nápadně podobné změnám, pozorovaným v mozcích pacientů s Alzheimerovou nemocí,[104] a to spouštěním exprese podmnožiny stresem aktivovatelných genů v kulturách lidských nervových buněk.[113-115] Například z 8 vyvolaných genů vybuzených v kulturách lidských neuronů 100 nanomoly hliníku, 7 vykazovalo vzorec exprese podobný vzorcům pozorovaným u Alzheimerovy nemoci, včetně hypoxií (nedostatkem kyslíku) vyvolatelného faktoru (HIF)-1 a nukleárního faktoru (NF)-κB-responsivního prekurzoru amyloidního β-proteinu (AβPP), prekurzoru IL-1β, NF-κB subjednotek, cytosolické fosfolipázy A2 (cPLA2), cyklooxygenázy (COX)-2 a DAXX, regulačního proteinu známého pro svou schopnost vyvolat apoptózu a potlačit transkripci.[114] HIF-1 i NF-κB jsou příliš vybuzené u Alzhmeirovy nemoci, kde pohání prozánětlivý cyklus, vedoucí k dalšímu zhoršení oxidačního stresu a zánětu, což vrcholí odúmrtí neuronů.[105][116] Vezmeme-li to jako celek, tyto výsledky podtrhují potenciál fyziologicky relevantních hladin Al pohánět genotoxické mechanismy, charakteristické pro procesy neurodegenerativních nemoci.[115]

 

Tabuľka č. 4: Spoločné nežiaduce účinky vakcín Engerix-B (proti hepatitíde B) a BioThrax (proti antraxu), zistené po ich schválení[59][94]
Ochorenia krvi a lymfatického systému idiopatická trombocytopénia
Poruchy imunitného systému anafylaxia a/alebo iné generalizované hypersenzitívne reakcie,
zápalová artritída/artralgia, horúčka a dermatologické reakcie,
ako napr. erytém, systémový erytematózny lupus
Poruchy nervovej sústavy encefalitída, roztrúsená skleróza, Guillain-Barrého syndróm
(progresívne ochrnutie), transverzná myelitída, ochrnutie tváre,
kŕče, mdloby
Poruchy zraku narušené videnie
Ochorenia srdca srdcová arytmia
Respiračné a pľúcne choroby astma
Ochorenia pokožky a podkožného tkaniva angioedém, erytém
Ochorenia svalov, kostí a šliach artritída, myalgia, svalová slabosť

 

Závěry

       Hliník (Al) v různých formách může být toxický pro nervový systém. Jeho rozšířená přítomnost v životním prostředí může být podkladem pro různé poruchy centrální nervové soustavy (CNS). Pokračující používání Al adjuvans v různých vakcínách pro děti i dospělé by mělo vzbuzovat závažné obavy. Al v této formě sebou nese riziko zejména pro vznik autoimunity, dlouhodobého zánětu mozku, s ním spojených neurologických komplikací a může tak mít závažné zdravotní důsledky. Ukazuje se, že široce přijímaný názor o bezpečnosti Al adjuvans nemá pevné základy ve vědecké literatuře a tento nedostatek může vést k chybnému závěru ohledně významu Al sloučenin v etiologii (původu) mnoha běžných neurologických nemocí a poruch. Kromě toho pokračující používání placeba obsahujícího Al v klinických studiích vakcín může vést k podcenění skutečného výskytu nežádoucích účinků vakcín s Al adjuvans. Podle našeho názoru nastal čas k zevrubnému vyhodnocení celkového dopadu Al na lidské zdraví. Takový výzkum by měl zahrnovat i studie navržené k vyhodnocení krátkodobého i dlouhodobého dopadu konzumace Al v potravě a také možné důsledky jeho používání jako adjuvans včetně kombinace s dalšími potenciálně toxickými složkami vakcín (např. formaldehyd, rtuť, fenoxyetanol, fenol, boritan sodný (borax), polysorbát 80 (Tween 80), glutaraldehyd) pro všechny věkové skupiny. Dokud nebude v kontrolovaných nezávislých dlouhodobých studiích, které budou podrobně zkoumat důsledky pro nervový systém, zevrubně prokázána bezpečnost vakcín, mnoho z doposud očkovaných lidí, jakož i lidí právě podstupujících očkování, může být vystaveno riziku zdravotních komplikací, které přesáhnou případné přínosy očkování. Problém bezpečnosti vakcín s Al adjuvans je zejména naléhavý s ohledem na skutečnost, že zákony mohou nařídit povinné očkování pro civilní obyvatelstvo (např. zákon o obraně proti biologickým zbraním, pandemické vakcíně a vývoji léků z roku 2005). Zdali přínos ochrany před obávanou nemocí převýší riziko toxicity z prostředku, o němž se předpokládá, že vytvoří tuto ochranu, je otázka, která vyžaduje mnohem přísnější zkoumání, než bylo dosud provedeno.

 

Poděkování

       Tato práce byla podpořena Katlyn Fox Foundation, Dwoskin Family Foundation a Lotus Foundation.

 

Zdroje

[1] Exley, C.; Siesjo, P.; Eriksson, H.: "The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work?", Trends Immunol, 2010, 31(3):103-109

[2] Eickhoff, T.C.; Myers, M.: "Workshop summary. Aluminum in vaccines", Vaccine, 2002, 20 Suppl 3:S1-4

[3] Offit, P.A.; Jew, R.K.: "Addressing parents' concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals?", Pediatrics, 2003,
112(6 Pt 1):1394-1397

[4] Cribbs, D.H.; Ghochikyan, A.; Vasilevko, V.; Tran, M.; Petrushina, I.; Sadzikava, N.; Babikyan, D.; Kesslak, P.; Kieber-Emmons, T.; Cotman, C.W.; Agadjanyan, M.G.: "Adjuvant-dependent modulation of Th1 and Th2 responses to immunization with beta-amyloid", Int Immunol, 2003, 15(4):505-514

[5] Shoenfeld, Y.; Agmon-Levin, N.: "'ASIA' - Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants", J Autoimmun, 2011, 36(1):4-8

[6] Israeli, E.; Agmon-Levin, N.; Blank, M.; Shoenfeld, Y.: "Adjuvants and autoimmunity", Lupus, 2009, 18(13):1217-1225

[7] Exley, C.; Swarbrick, L.; Gherardi, R.K.; Authier, F.J.: "A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome", Med Hypotheses, 2009, 72(2):135-139

[8] Gherardi, R.K.: ["Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome"], Rev Neurol (Paris), 2003, 159(2):162-164

[9] Centers for Disease Control and Prevention (CDC): "2010 Child & Adolescent Immunization Schedules for persons aged 0-6 years, 7-18 years, and "catch-up schedule" and Past Childhood Immunization Schedules", http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/child-schedule.htm#chgs, (stav k 2.IX.2010)

[10] U.K. Department of Health: "Immunisation against infectious disease - "The Green Book", Part 1 Principles, practices and procedures, Chapter 11: Immunisation schedule. 2007", http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndGuidance/DH_079917 (stav k 19.VIII.2010)

[11] Tomljenovic, L.: "Aluminum and Alzheimer's disease: after a century of controversy, is there a plausible link?", J Alzheimers Dis, 2011, 23(4):567-598

[12] Exley, C.: "Aluminium and Medicine" v knihe Merce, A.L.R.; Felcman, J.; Recio, M.A.L.: "Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences", Nova Biomedical Books, New York, 2009, str. 45-68

[13] Eldred, B.E.; Dean, A.J.; McGuire, T.M.; Nash, A.L.: "Vaccine components and constituents: responding to consumer concerns", Med J Aust, 2006, 184(4):170-175

[14] Centers for Disease Control and Prevention (CDC): "Guide to Vaccine Contraindications and Precautions", http://www.cdc.gov/vaccines/recs/vacadmin/downloads/contraindications-guide-508.pdf (stav k 22.XI.2010)

[15] Jefferson, T.; Rudin, M.; Di Pietrantonj, C.: "Adverse events after immunisation with aluminium-containing DTP vaccines: systematic review of the evidence", Lancet Infect Dis, 2004, 4(2):84-90

[16] Agency for toxic substances and disease registry (ATSDR): "Toxicological profile for aluminum", Atlanta, GA, 2008, str. 1-357, http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp22.html (stav k 20.VII.2010)

[17] Gies, W.J.: "Some objections to the use of alum baking-powder", JAMA, 1911, 57(10):816-821

[18] Walton, J.R.: "A longitudinal study of rats chronically exposed to aluminum at human dietary levels", Neurosci Lett, 2007, 412(1):29-33

[19] Walton, J.R.: "Functional impairment in aged rats chronically exposed to human range dietary aluminum equivalents", Neurotoxicology, 2009, 30(2):182-193

[20] Wills, M.R.; Savory, J.: "Water content of aluminum, dialysis dementia, and osteomalacia", Environ Health Perspect, 1985, 63:141-147

[21] Flendrig, J.A.; Kruis, H.; Das, H.A.: "Aluminium intoxication: the cause of dialysis dementia?", Proc Eur Dial Transplant Assoc, 1976, 13:355-368

[22] Altmann, P.: "Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link", Elsevier Science, Amsterdam, 2001, str. 1-37

[23] D'Haese, P.C.; Couttenye, M.M.; De Broe, M.E.: "Diagnosis and treatment of aluminium bone disease", Nephrol Dial Transplant, 1996, 11 Suppl 3:74-79

[24] Alfrey, A.C.: "Dialysis encephalopathy syndrome", Annu Rev Med, 1978, 29:93-98

[25] Alfrey, A.C.: "Dialysis encephalopathy", Kidney Int Suppl, 1986, 18:S53-57

[26] Alfrey, A.C.; LeGendre, G.R.; Kaehny, W.D.: "The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminum intoxication", N Engl J Med, 1976, 294(4):184-188

[27] Rozas, V.V.; Port, F.K.; Easterling, R.E.: "An outbreak of dialysis dementia due to aluminum in the dialysate", J Dial, 1978, 2(5-6):459-470

[28] Exley, C.: "Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link", 1. vydanie, Elsevier Science, Amsterdam, 2001

[29] Perl, D.P.; Moalem, S.: "Aluminum and Alzheimer's disease, a personal perspective after 25 years", J Alzheimers Dis, 2006, 9(3 Suppl):291-300

[30] Exley, C.; Mamutse, G.; Korchazhkina, O.; Pye, E.; Strekopytov, S.; Polwart, A.; Hawkins, C.: "Elevated urinary excretion of aluminium and iron in multiple sclerosis", Mult Scler, 2006, 12(5):533-540

[31] Blaylock, R.L.; Strunecka, A.: "Immune-glutamatergic dysfunction as a central mechanism of the autism spectrum disorders", Curr Med Chem, 2009, 16(2):157-170

[32] Bishop, N.J.; Morley, R.; Day, J.P.; Lucas, A.: "Aluminum neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-feeding solutions", N Engl J Med, 1997, 336(22):1557-1561

[33] Pivnick, E.K.; Kerr, N.C.; Kaufman, R.A.; Jones, D.P.; Chesney, R.W.: "Rickets secondary to phosphate depletion. A sequela of antacid use in infancy", Clin Pediatr (Phila), 1995, 34(2):73-78

[34] Exley, C.; Esiri, M.M.: "Severe cerebral congophilic angiopathy coincident with increased brain aluminium in a resident of Camelford, Cornwall, UK", J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006, 77(7):877-879

[35] Bowdler, N.C.; Beasley, D.S.; Fritze, E.C.; Goulette, A.M.; Hatton, J.D.; Hession, J.; Ostman, D.L.; Rugg, D.J.; Schmittdiel, C.J.: "Behavioral effects of aluminum ingestion on animal and human subjects", Pharmacol Biochem Behav, 1979, 10(4):505-512

[36] Sinczuk-Walczak, H.; Szymczak, M.; Razniewska, G.; Matczak, W.; Szymczak, W.: "Effects of occupational exposure to aluminum on nervous system: clinical and electroencephalographic findings", Int J Occup Med Environ Health, 2003, 16(4):301-310

[37] Wisniewski, H.M.; Sturman, J.A.; Shek, J.W.: "Chronic model of neurofibrillary changes induced in mature rabbits by metallic aluminum", Neurobiol Aging, 1982, 3(1):11-22

[38] Klatzo, I.; Wisniewski, H.; Streicher, E.: "Experimental Production of Neurofibrillary Degeneration. I. Light Microscopic Observations", J Neuropathol Exp Neurol, 1965, 24:187-199

[39] McLachlan, D.R.C.; Dalton, A.J.: "Alterations in short-term retention, conditioned avoidance response acquisition and motivation following aluminum induced neurofibrillary degeneration", Physiol Behav, 1973, 10(5):925-933

[40] McLachlan, D.C.: "Experimental neurofibrillary degeneration and altered electrical activity", Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1973, 35(6):575-588

[41] Pendlebury, W.W.; Beal, M.F.; Kowall, N.W.; Solomon, P.R.: "Neuropathologic, neurochemical and immunocytochemical characteristics of aluminum-induced neurofilamentous degeneration", Neurotoxicology, 1988, 9(3):503-510

[42] Petit, T.L.; Biederman, G.B.; McMullen, P.A.: "Neurofibrillary degeneration, dendritic dying back, and learning-memory deficits after aluminum administration: implications for brain aging", Exp Neurol, 1980, 67(1):152-162

[43] Petrik, M.S.; Wong, M.C.; Tabata, R.C.; Garry, R.F.; Shaw, C.A.: "Aluminum adjuvant linked to Gulf War illness induces motor neuron death in mice", Neuromolecular Med, 2007, 9(1):83-100

[44] Shaw, C.A.; Petrik, M.S.: "Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration", J Inorg Biochem, 2009, 103(11):1555-1562

[45] Walton, J.R.; Wang, M.X.: "APP expression, distribution and accumulation are altered by aluminum in a rodent model for Alzheimer's disease", J Inorg Biochem, 2009, 103(11):1548-1554

[46] Golub, M.S.; Gershwin, M.E.; Donald, J.M.; Negri, S.; Keen, C.L.: "Maternal and developmental toxicity of chronic aluminum exposure in mice", Fundam Appl Toxicol, 1987, 8(3):346-357

[47] Waly, M.; Olteanu, H.; Banerjee, R.; Choi, S.W.; Mason, J.B.; Parker, B.S.; Sukumar, S.; Shim, S.; Sharma, A.; Benzecry, J.M.; Power-Charnitsky, V.A.; Deth, R.C.: "Activation of methionine synthase by insulin-like growth factor-1 and dopamine: a target for neurodevelopmental toxins and thimerosal", Mol Psychiatry, 2004, 9(4):358-370

[48] Villa, L.L.; Costa, R.L.; Petta, C.A.; Andrade, R.P.; Ault, K.A.; Giuliano, A.R.; Wheeler, C.M.; Koutsky, L.A.; Malm, C.; Lehtinen, M.; Skjeldestad, F.E.; Olsson, S.E.; Steinwall, M.; Brown, D.R.; Kurman, R.J.; Ronnett, B.M.; Stoler, M.H.; Ferenczy, A.; Harper, D.M.; Tamms, G.M.; Yu, J.; Lupinacci, L.; Railkar, R.; Taddeo, F.J.; Jansen, K.U.; Esser, M.T.; Sings, H.L.; Saah, A.J.; Barr, E.: "Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial", Lancet Oncol, 2005, 6(5):271-278

[49] Harper, D.M.; Franco, E.L.; Wheeler, C.; Ferris, D.G.; Jenkins, D.; Schuind, A.; Zahaf, T.; Innis, B.; Naud, P.; De Carvalho, N.S.; Roteli-Martins, C.M.; Teixeira, J.; Blatter, M.M.; Korn, A.P.; Quint, W.; Dubin, G.: "Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial", Lancet, 2004, 364(9447):1757-1765

[50] Verstraeten, T.; Descamps, D.; David, M.P.; Zahaf, T.; Hardt, K.; Izurieta, P.; Dubin, G.; Breuer, T.: "Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines", Vaccine, 2008, 26(51):6630-6638

[51] Garland, S.M.; Hernandez-Avila, M.; Wheeler, C.M.; Perez, G.; Harper, D.M.; Leodolter, S.; Tang, G.W.; Ferris, D.G.; Steben, M.; Bryan, J.; Taddeo, F.J.; Railkar, R.; Esser, M.T.; Sings, H.L.; Nelson, M.; Boslego, J.; Sattler, C.; Barr, E.; Koutsky, L.A.: "Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases", N Engl J Med, 2007, 356(19):1928-1943

[52] Food and Drug Administration: "Inside Clinical Trials: Testing Medical Products in People", naposledy aktualizované v máji 2009, http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143531.htm (stav k 4.IV.2011)

[53] Sanofi Pasteur MSD Limited: "Revaxis: Summary of Product Characteristics. 2008", http://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=15259 (stav k 17.XI.2010)

[54] Zheng, W.: "Neurotoxicology of the brain barrier system: new implications", J Toxicol Clin Toxicol, 2001, 39(7):711-719

[55] Blaylock, R.L.: "Excitotoxicity: a possible central mechanism in fluoride neurotoxicity", Fluoride, 2004, 37(4):264–277

[56] Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services: "Aluminum in large and small volume parenterals used in total parenteral nutrition, amendment June 2003", str. 74, http://edocket.access.gpo.gov/cfr_2005/aprqtr/pdf/21cfr201.323.pdf (stav k 23.VIII.2010)

[57] Public Health Agency of Canada: "Immunization Schedules for Infants and Children", zdroj: "Canadian Immunization Guide", 7. vydanie, 2006, http://www.phac-aspc.gc.ca/im/is-cv/ (stav k 2.IX.2010)

[58] Australian Government Department of Health and Aging: "National Immunisation Program (NIP) Schedule", http://immunise.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/nips2 (stav k 2.IX.2010)

[59] Bioport Corp.: "Anthrax Vaccine Adsorbed (Biothrax™), product monograph", 2002, str. 1-7, http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/05n-0040-bkg0001.pdf (stav k 2.IX.2010)

[60] Haddad, S.; Restieri, C.; Krishnan, K.: "Characterization of age-related changes in body weight and organ weights from birth to adolescence in humans", J Toxicol Environ Health A, 2001, 64(6):453-464

[61] Golub, M.S.; Donald, J.M.; Gershwin, M.E.; Keen, C.L.: "Effects of aluminum ingestion on spontaneous motor activity of mice", Neurotoxicol Teratol, 1989, 11(3):231-235

[62] Domingo, J.L.; Gomez, M.; Bosque, M.A.; Corbella, J.: "Lack of teratogenicity of aluminum hydroxide in mice", Life Sci, 1989, 45(3), 243-247

[63] Domingo, J.L.; Gómez, M.; Colomina, M.T.: "Risks of aluminium exposure during pregnancy", Contrib Sci, 2000, 1(4), 479-487

[64] Benett, R.W.; Persaud, T.V.; Moore, K.L.: "Experimental studies on the effects of aluminium on pregnancy and fetal development", Anat Anz, 1975, 138:365-378

[65] Bernuzzi, V.; Desor, D.; Lehr, P.R.: "Developmental alternations in offspring of female rats orally intoxicated by aluminum chloride or lactate during gestation", Teratology, 1989, 40(1):21-27

[66] Clayton, R.M.; Sedowofia, S.K.; Rankin, J.M.; Manning, A.: "Long-term effects of aluminium on the fetal mouse brain", Life Sci, 1992, 51(25):1921-1928

[67] Rankin, J.; Sedowofia, K.; Clayton, R.; Manning, A.: "Behavioural effects of gestational exposure to aluminium", Ann Ist Super Sanita. 1993, 29(1):147-152

[68] Poulos, B.K.; Perazzolo, M.; Lee, V.M.; Rudelli, R.; Wisniewski, H.M.; Soifer, D.: "Oral aluminum administration during pregnancy and lactation produces gastric and renal lesions in rat mothers and delay in CNS development of their pups", Mol Chem Neuropathol, 1996, 29(1):15-26

[69] Alleva, E.; Rankin, J.; Santucci, D.: "Neurobehavioral alteration in rodents following developmental exposure to aluminum", Toxicol Ind Health, 1998, 14(1-2):209-221

[70] Llansola, M.; Minana, M.D.; Montoliu, C.; Saez, R.; Corbalan, R.; Manzo, L.; Felipo, V.: "Prenatal Exposure to Aluminum Reduces Expression of Neuronal Nitric Oxide Synthase and of Soluble Guanylate Cyclase and Impairs Glutamatergic Neurotransmission in Rat Cerebellum", J Neurochem, 1999, 73:712-718

[71] Wang, M.; Chen, J.T.; Ruan, D.Y.; Xu, Y.Z.: "The influence of developmental period of aluminum exposure on synaptic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo", Neuroscience, 2002, 113(2), 411-419

[72] Gonda, Z.; Lehotzky, K.; Miklosi, A.: "Neurotoxicity induced by prenatal aluminum exposure in rats", Neurotoxicology, 1996, 17(2):459-469

[73] Yokel, R.A.; Hicks, C.L.; Florence, R.L.: "Aluminum bioavailability from basic sodium aluminum phosphate, an approved food additive emulsifying agent, incorporated in cheese", Food Chem Toxicol, 2008, 46(6):2261-2266

[74] Yokel, R.A.; McNamara, P.J.: "Aluminium toxicokinetics: an updated minireview", Pharmacol Toxicol, 2001, 88(4), 159-167

[75] GlaxoSmithKline: "Boostrix product monograph, Combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis (adsorbed) vaccine for booster vaccination", dátum schválenia: 21.X.2009, http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/Boostrix_PM_20091021_EN.pdf (stav k 11.VIII.2010)

[76] Makidon, P.E.; Bielinska, A.U.; Nigavekar, S.S.; Janczak, K.W.; Knowlton, J.; Scott, A.J.; Mank, N.; Cao, Z.; Rathinavelu, S.; Beer, M.R.; Wilkinson, J.E.; Blanco, L.P.; Landers, J.J.; Baker, J.R., Jr.: "Pre-clinical evaluation of a novel nanoemulsion-based hepatitis B mucosal vaccine", PLoS One, 2008, 3(8):e2954

[77] Redhead, K.; Quinlan, G.J.; Das, R.G.; Gutteridge, J.M.: "Aluminium-adjuvanted vaccines transiently increase aluminium levels in murine brain tissue", Pharmacol Toxicol, 1992, 70(4):278-280

[78] Levy, R.; Shohat, L.; Solomon, B.: "Specificity of an anti-aluminium monoclonal antibody toward free and protein-bound aluminium", J Inorg Biochem, 1998, 69(3):159-163

[79] Flarend, R.E.; Hem, S.L.; White, J.L.; Elmore, D.; Suckow, M.A.; Rudy, A.C.; Dandashli, E.A.: "In vivo absorption of aluminium-containing vaccine adjuvants using 26Al", Vaccine, 1997, 15(12-13):1314-1318

[80] Yumoto, S.; Nagai, H.; Matsuzaki, H.; Kobayashi, T.; Tada, W.; Ohki, Y.; Kakimi, S.; Kobayashi, K.: "Transplacental passage of 26Al from pregnant rats to fetuses and 26Al transfer through maternal milk to suckling rats", Nucl Instrum Methods Phys Res B, 2000, 172(1-4):925-929

[81] Wyeth Canada: "Meningitec product monograph", dátum posledného schválenia: 2007, str. 1-29, http://www.wyeth.ca/en/products/Product%20Monographs%20PDFs/Meningitec_PM.pdf (stav k 2.IX.2010)

[82] Centers for Disease Control and Prevention (CDC): "Recommended Adult Immunization Schedule - United States, 2010", http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm5901-Immunization.pdf (stav k 15.IX.2010)

[83] Authier, F.J.; Cherin, P.; Creange, A.; Bonnotte, B.; Ferrer, X.; Abdelmoumni, A.; Ranoux, D.; Pelletier, J.; Figarella-Branger, D.; Granel, B.; Maisonobe, T.; Coquet, M.; Degos, J.D.; Gherardi, R.K.: "Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis", Brain, 2001, 124(Pt 5):974-983

[84] Gherardi, R.K.; Coquet, M.; Cherin, P.; Authier, F.J.; Laforet, P.; Belec, L.; Figarella-Branger, D.; Mussini, J.M.; Pellissier, J.F.; Fardeau, M.: "Macrophagic myofasciitis: an emerging entity", Groupe d'Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l'Association Francaise contre les Myopathies (AFM), Lancet, 1998, 352(9125):347-352

[85] Gherardi, R.K.; Coquet, M.; Cherin, P.; Belec, L.; Moretto, P.; Dreyfus, P.A.; Pellissier, J.F.; Chariot, P.; Authier, F.J.: "Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle", Brain. 2001, 124(Pt 9), 1821-1831

[86] Authier, F.J.; Sauvat, S.; Christov, C.; Chariot, P.; Raisbeck, G.; Poron, M.F.; Yiou, F.; Gherardi, R.: "AlOH3-adjuvanted vaccine-induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background", Neuromuscul Disord, 2006, 16(5):347-352

[87] Holt, P.G.; Upham, J.W.; Sly, P.D.: "Contemporaneous maturation of immunologic and respiratory functions during early childhood: implications for development of asthma prevention strategies", J Allergy Clin Immunol, 2005, 116(1):16-24

[88] Romagnani, S.: "Biology of human TH1 and TH2 cells", J Clin Immunol, 1995, 15(3):121-129

[89] Elenkov, I.J.; Chrousos, G.P.: "Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease", Trends Endocrinol Metab, 1999, 10(9):359-368

[90] Wrensch, M.; Weinberg, A.; Wiencke, J.; Miike, R.; Sison, J.; Wiemels, J.; Barger, G.; DeLorenze, G.; Aldape, K.; Kelsey, K.: "History of chickenpox and shingles and prevalence of antibodies to varicella-zoster virus and three other herpesviruses among adults with glioma and controls", Am J Epidemiol, 2005, 161:929-938

[91] Silverberg, J.I.; Norowitz, K.B.; Kleiman, E.; Durkin, H.G.; Smith-Norowitz, T.A.: "Varicella zoster virus (wild-type) infection, but not varicella vaccine, in late childhood is associated with delayed asthma onset, milder symptoms, and decreased atopy", Pediatr Asthma Allergy Immunol, 2009, 22:15-20

[92] Silverberg, J.I.; Norowitz, K.B.; Kleiman, E.; Silverberg, N.B.; Durkin, H.G.; Joks, R.; Smith-Norowitz, T.A.: "Association between varicella zoster virus infection and atopic dermatitis in early and late childhood: a case-control study", J Allergy Clin Immunol, 2010, 126:300-305

[93] Sasco, A.J.; Paffenbarger, R.S., Jr.: "Measles infection and Parkinson's disease", Am J Epidemiol, 1985, 122(6):1017-1031

[94] GlaxoSmithKline: "Engerix-B product monograph", 2010, str. 1-14, http://us.gsk.com/products/assets/us_engerixb.pdf (stav k 20.IX.2010)

[95] Schurmans, S.; Heusser, C.H.; Qin, H.Y.; Merino, J.; Brighouse, G.; Lambert, P.H.: "In vivo effects of anti-IL-4 monoclonal antibody on neonatal induction of tolerance and on an associated autoimmune syndrome", J Immunol, 1990, 145:2465-2473

[96] Fournie, G.J.; Mas, M.; Cautain, B.; Savignac, M.; Subra, J.F.; Pelletier, L.; Saoudi, A.; Lagrange, D.; Calise, M.; Druet, P.: "Induction of autoimmunity through bystander effects. Lessons from immunological disorders induced by heavy metals", J Autoimmun, 2001, 16:319-326

[97] EMEA: "Hexavac, scientific discussion", 2004, str. 1-33, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000298/WC500074582.pdf (stav k 12.X.2010)

[98] Zinka, B.; Rauch, E.; Buettner, A.; Rueff, F.; Penning, R.: "Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination", Vaccine, 2006, 24(31-32):5779-5780;
V slovenčine tu: "Nevysvetlené prípady náhleho úmrtia dojčiat krátko po podaní šesťzložkovej očkovacej látky (hexavakcíny)"

[99] Banks, W.A.; Kastin, A.J.: "Aluminum-induced neurotoxicity: alterations in membrane function at the blood-brain barrier", Neurosci Biobehav Rev, 1989, 13(1):47-53

[100] Li, X.; Zheng, H.; Zhang, Z.; Li, M.; Huang, Z.; Schluesener, H.J.; Li, Y.; Xu, S.: "Glia activation induced by peripheral administration of aluminum oxide nanoparticles in rat brains", Nanomed Nanotech Biol Med, 2009, 5(4):473-479

[101] Campbell, A.: "Inflammation, neurodegenerative diseases, and environmental exposures", Ann N Y Acad Sci, 2004, 1035:117-132

[102] Garrel, C.; Lafond, J.L.; Guiraud, P.; Faure, P.; Favier, A.: "Induction of production of nitric oxide in microglial cells by insoluble form of aluminium", Ann N Y Acad Sci, 1994, 738:455-461

[103] Struys-Ponsar, C.; Guillard, O.; van den Bosch de Aguilar, P.: "Effects of aluminum exposure on glutamate metabolism: a possible explanation for its toxicity", Exp Neurol, 2000, 163(1):157-164

[104] Tsunoda, M.; Sharma, R.P.: "Modulation of tumor necrosis factor alpha expression in mouse brain after exposure to aluminum in drinking water", Arch Toxicol, 1999, 73(8-9):419-426

[105] Block, M.L.; Hong, J.S.: "Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: multiple triggers with a common mechanism", Prog Neurobiol, 2005, 76(2):77-98

[106] Lukiw, W.J.; Bazan, N.G.: "Neuroinflammatory signaling upregulation in Alzheimer's disease", Neurochem Res, 2000, 25(9-10):1173-1184

[107] Campbell, A.; Becaria, A.; Lahiri, D.K.; Sharman, K.; Bondy, S.C.: "Chronic exposure to aluminum in drinking water increases inflammatory parameters selectively in the brain", J Neurosci Res, 2004, 75(4):565-572

[108] Cohly, H.H.; Panja, A.: "Immunological findings in autism", Int Rev Neurobiol, 2005, 71, 317-341

[109] Vargas, D.L.; Nascimbene, C.; Krishnan, C.; Zimmerman, A.W.; Pardo, C.A.: "Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism", Ann Neurol, 2005, 57(1):67-81

[110] Pardo, C.A.; Vargas, D.L.; Zimmerman, A.W.: "Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism", Int Rev Psychiatry, 2005, 17(6):485-495

[111] Shirabe, T.; Irie, K.; Uchida, M.: "Autopsy case of aluminum encephalopathy", Neuropathology. 2002, 22(3):206-210

[112] Platt, B.; Fiddler, G.; Riedel, G.; Henderson, Z.: "Aluminium toxicity in the rat brain: histochemical and immunocytochemical evidence", Brain Res Bull, 2001, 55(2):257-267

[113] Alexandrov, P.N.; Zhao, Y.; Pogue, A.I.; Tarr, M.A.; Kruck, T.P.; Percy, M.E.; Cui, J.G.; Lukiw, W.J.: "Synergistic effects of iron and aluminum on stress-related gene expression in primary human neural cells", J Alzheimers Dis. 2005, 8(2):117-127; diskusia 209-115

[114] Lukiw, W.J.; Percy, M.E.; Kruck, T.P.: "Nanomolar aluminum induces pro-inflammatory and pro-apoptotic gene expression in human brain cells in primary culture", J Inorg Biochem, 2005, 99(9):1895-1898

[115] Pogue, A.I.; Li, Y.Y.; Cui, J.G.; Zhao, Y.; Kruck, T.P.; Percy, M.E.; Tarr, M.A.; Lukiw, W.J.: "Characterization of an NF-kappaB-regulated, miRNA-146a-mediated down-regulation of complement factor H (CFH) in metal-sulfate-stressed human brain cells", J Inorg Biochem, 2009, 103(11):1591-1595

[116] Lukiw, W.J.: "Aluminium and Alzheimer's Disease: The science that describes the link", Elsevier Science, Amsterdam, 2001, str. 147-169

 


Zverejnenie tohto článku (korektúra prekladu, preklad tabuliek, grafická úprava, úprava odkazov) zabrali správcovi www.slobodaVockovani.sk vyše 10,5 hodiny čistého času.

Ak sú pre Vás tieto informácie zaujímavé či prínosné, môžete našu činnosť podporiť.